Эффективность и безопасность лечения остеоартроза коленного сустава при помощи «Нолтрекс» – полимера с перекрестными связями.

к.м.н. Зар В.В (отделение травматологии и ортопедии МОНИКИ).
д.м.н., профессор Загородний Н.В. (отделение ортопедии и травматологии Российского Института Дружбы Народов).
к.м.н. Мартинов Д.В. ( отделение травматологии и ортопедии московского гостпиталя Ветеранов Войны)

ВВЕДЕНИЕ

Остеоартроз – это преобладающий диагноз у большинства пациентов любойортопедической клиники в наши дни. Доказано, что остеоартрозом страдают от 6,4 до 12% людей в популяции, и этот показатель продолжает расти. Случаи инвалидности, обусловленные остеоартрозом, занимают первое место по частоте в сравнении с другими ортопедическими заболеваниями. Артрозом в той или иной стадии страдают, по разным оценкам от 60% до 80% людей старше 60 лет. Социальная значимость заболевания определяет необходимость срочной разработки новых эффективных методов лечения и профилактики артроза.

На сегодняшний день существует 3 наиболее популярных метода лечения остеоартроза (ОА) коленного сустава: внутрисуставные гиалуроновые инъекции для вискосапплементации синовиальной жидкости; пероральный прием глюкозамина, хондроитина или комбинированного препарата; артроскопический лаваж или дебридмент (хирургическая обработка). Внутрисуставные гиалуроновые (IA-HA) инъекции являются в данный момент наиболее распространенным методом лечения остеоартроза (ОА). Курс лечения при этом состоит из серии еженедельных внутрисуставных инъекций (от одной до пяти). Вводят вязкоэластичный раствор препаратов гиалуроновой кислоты или ее производных. Считается, что такой механизм лечения влияет на возможность приостановки дегенерации суставного хряща, позволяет улучшить качество жизни пациентов благодаря уменьшению болевого синдрома, имеющего большое значение для больных на ранней стадии артроза, также как и для людей, которым по разным причинам следует воздержаться от распространенного радикального лечения – полного замещения (протезирования) сустава. Этот метод лечения не требует специальных условий и доступен врачам общей практики.

Однако в последнее время эффективность лечения ОА коленного сустава путем внутрисуставных инъекций препаратами гиалуроновой кислоты стала подвергаться критике. В опубликованном докладе «Восполнение вязкости в лечении остеоартроза коленного сустава (обзор)»(1) авторысделали вывод, что эффективность данного вида лечения доказана только для терапии в течение 13 недель. В Наглядном Отчете/Оценке технических решений No 157 «Лечение первичного и вторичного остеоартроза коленного сустава» (2), подготовленном для Агентства исследований и оценки качества медицинского обслуживания Министерства здравоохранения и социального обеспечения США авторы указывают: «Три вмешательства(внутрисуставные гиалуроновые восполняющие вязкость инъекции; пероральный глюкозамин, хондроитин или комбинированный препарат; артроскопический лаваж или дебридмент (хирургическая обработка)), рассмотренны в этом докладе, как широко применяемые в лечении ОА коленного сустава, однако наиболее доступные признаки четко не указывают на клинический эффект. Неопределенность касательно клинического эффекта может быть решена только путем строгих, многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Кроме того, вследствие сильного влияния распространенности коленного ОА на общественное здравоохранение, высокий приоритет получает исследование новых подходов профилактики и лечения этой патологии.»

В настоящее время на рынке существует большое количество препаратов гиалуроновой кислоты (HA) для вискосапплементации. Ниже перечислены некоторые из них: Гиалган (Hyalgan) (Fidia SpA, Падуя, Италия), Супарц (Supartz) (Корпорация Seikagaku, Токио, Япония), Ортовиск (Orthovisc) (Anika Therapeutics, Woburn, штат Массачусетс, США) и Синвиск (Synvisc) (GenzymeCor- poration, Кембридж, штат Массачусетс, США). Из доступных в настоящее время в США внутрисуставных препаратов гиалуроновой кислоты четыре производятся из куриных гребней. Поэтому для них требуется проведение очистки от антигенных включений тканей птицы, которые могут вызвать воспалительную или иммунологическую реакцию (3). При испытаниях эффективность гиалуроновых инъекций в сравнении с таковой для инъекций физ. раствора демонстрирует статистически значимые отличия в течение 3 месяцев в зависимости от дизайна исследования (4-7).

Главной целью нашего исследования является подтверждение эффективности и безопасности внутрисуставного введения нового 100% синтетического полимерного материала («Нолтрекс»), обладающего антибактериальными свойствами и обеспечивающего продолжительный эффект. Наше исследование было начато в 2002 году, когда препарат был представлен на российском рынке, в настоящее время продукт одобрен к использованию в ЕС и в других странах мира.

«Нолтрекс» TM – гель с высокой вязкостью, представляющий собой трехмерный биополимер уникальной структуры на водной основе с ионами серебра. «Нолтрекс» TM – полностью синтетический материал, имеющий вязкоэластические свойства, характерные для синовиальной жидкости. Он не содержит веществ животного происхождения, имеет антибактериальное действие.

Методы

Настоящая работа представляет собой многоцентровое, проспективное, рандомизированное, слепое контролируемое исследование, проведенное на взрослых пациентах с остеоартрозом коленного сустава с симптоматически явным течением. Индекс рандомизации генерировался при помощи компьютера и централизованно назначался каждому образцу. Код рандомизации был доступен только спонсору исследования и скрыт от клинических центров. Рандомизация была блочной, в группах по 4 пациента. Врачи, проводившие оценки, были отделены от врачей, которые выполняли инъекции согласно методике проведения слепого исследования (слепая оценка). Все связанные с исследованием истории болезни содержали только рандомизационный номер.

Препарат назначался курсом из трех еженедельных инъекций по 2,5 мл. Перед каждой инъекцией синовиальная жидкость, находящаяся в коленном суставе, была откачана. Пациентам был рекомендован отдых в течение 24 часов, после каждой инъекцией, что согласуется с инструкциями по применению большинства внутрисуставных гиалуроновых препаратов. Оценка проводилась при скрининге, на этапе начала исследования (до первой инъекции) и через 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца после начала инъекций. Для обезболивания позволялось использовать только ацетаминофен (до 4 г в день) с подсчетом количества таблеток. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и другие не-анальгиновые обезболивающие были запрещены во время проведения исследования, и пациенты, принимающие такие лекарства, были рассмотрены для исключения из исследования от момента использования лекарства. Исследование было проведено в соответствии с руководством по Надлежащей клинической практике Международной Конференции по Гармонизации (МКГ) (1 мая 1996, с внесенными поправками от сентября 1997) и в соответствии с Декларацией Хельсинки, касающейся медицинских исследований на человеке (1966).

Пациенты

Пациенты были включены в исследование в 3 клинических центрах на территории России. Протокол исследования и форма информированного согласия были одобрены ответственными этическими комитетами. Участие в исследовании было открыто для пациентов обоих полов в возрасте 50-80 лет с подтвержденным ОА одного или обоих коленных суставов. Дата установления диагноза ОА и дата постановки рентгенологического диагноза для изучаемого коленного сустава и другого колена были записаны в индивидуальную регистрационную карту на этапе начала (исходное состояние) исследования. У пациентов с двухсторонним ОА коленный сустав, дававший более выраженную симптоматику, утверждался в качестве изучаемого. Решение об этом выносилось исследователем во время скрининга на основе клинической картины. Критерии включения были следующими: клинические признаки хронического идиопатического ОА изучаемого коленного сустава в соответствии с критериями Альтмана (Altman); рентгенологически верифицированный ОА изучаемого коленного сустава в 1-4 стадии в соответствии с модифицированной системой стадийности Келлгрена (Kellgren) и Лоуренса (Lawrence) (стадия 1 определяется, когда появляются остеофиты и имеется небольшое сужение полости сустава, стадия 2 ставится, когда имеются явно выраженные остеофиты с сохраненной полостью сустава, и стадия 3 определяется, когда наличие явно выраженных остеофитов сочетается с умеренным сужением полости сустава, стадия 4: явно выраженные остеофиты с умеренной истертостью кости (8)); симптомы со стороны изучаемого колена в течение как минимум 1 года; готовность прекратить все лечение ОА за исключением анальгина; наличие болей в колене от умеренных до сильных, что отражается в субъективной аналоговой шкале оценки боли в баллах от 1 до 3 (на шкале 0 соответствует отсутствию боли, 3 означает самую сильную боль), вычисляется среднее значение по ответам на четыре вопроса о болях. Четыре вопроса в шкале касаются боли во время (1) ходьбы по плоской поверхности, (2) ходьбы вверх и вниз по лестнице, (3) отдыха в ночное время, (4) в положении стоя.

Пациенты были исключены из исследования в случае вторичного ОА, возникшего из-за травмы коленного сустава, ревматоидного артрита, наличия в анамнезе инфекционного поражения сустава, дерматологических нарушений или кожных инфекций вблизи изучаемого колена, остеонекроза, хронической активной фибромиалгии, любых воспалительных или метаболических артритов, гиперчувствительности к анальгину или полиакриламиду. Также исключались пациенты, имевшие гиалуроновые инъекции в изучаемый коленный сустав в пределах 6 месяцев до и после скрининга, инъекции кортикостероидов, хирургические или артроскопические вмешательства на изучаемом колене в течение 3 месяцев до и после скрининга.

Результаты измерений

Основная эффективность по результатам измерений заключалась в изменении среднего значения баллов по четыремвопросамв4-бальнойшкалеболи.Дляполучения общей оценки пациента, его просили ответить на вопрос «Удовлетворены ли вы результатами инъекций?», и ранжировали его ответ по 4-бальной порядковой шкале: (1) не удовлетворен, (2) слабо удовлетворен, (3) удовлетворен или (4) очень доволен. Это обеспечило возможность измерения основных результатов по болевым ощущениям, а также получение общей оценки, предложенной для клинических испытаний по ОА (9,10). Безопасность оценивалась путем сбора данных по нежелательным явлениям при каждом визите пациентов для обследования или при сообщении об этом пациентами. Нежелательными явлениями считались любые внезапно возникающие признаки или симптомы, независимо от наличия или отсутствия связи с изучаемым лечением. Серьезное нежелательное явление определялось в случае, если оно (1) было фатальным, (2) было угрожающим жизни, (3) приводило к постоянной или значительной нетрудоспособности/инвалидности, (4) требовало госпитализации или продолжения лечения в стационаре, (5) являлось врожденной аномалией или пороком развития. Нежелательные явления были закодированы с использованием терминологии МедСРД (Медицинского Словаря Регулирующей Деятельности) с выполнением кодировки до прекращения слепого контроля в исследовании. Биохимические анализы крови и гематологические показатели пациентов были оценены в начале и в конце исследования, основные показатели состояния организма отслеживались в течение 30 мин после каждой инъекции.

Статистические методы

Анализ проводился на популяции ITT (intent-to-treat, подлежащей лечению), определенной как группа из всех пациенты, прошедших рандомизацию по лечению, и получивших как минимум одну инъекцию.

Все представленные данные относятся к ITT/ последнему наблюдению, проведенному до основного процесса. Пациенты, использующие запрещенные обезболивающие во время испытания, были рассмотрены для исключения из исследования от момента использования лекарства. На начальном этапе (исходной линии) исследования демографические данные и анамнез болезни пациента были рассмотрены для сопоставления с терапевтической группой при помощи дисперсионного анализа (ANOVA) (для непрерывных переменных) и при помощи теста Кохрейна- Мантеля-Хензела, с центровой стратификацией (для категориальных переменных).

Результаты измерений основной эффективности по исследованию заключались в улучшении бальной оценки по шкале боли от начального этапа (исходной линии) исследования (0 неделя) к сроку последнего визита пациента (104 неделя). Оценка в 0,3, которая была меньше минимального клинически значимого различия (0,36-0,4831), была выбрана критерием не меньшей эффективности (по сравнению с контролем). Пациенты с бальной оценкой <1,0 были определены как “свободные от симптомов”, поскольку значение 0-1,0 на дополнительной шкале боли по сути соответствуют «нулевой» оценке по дополнительной шкале боли Ликерта (Likert WOMAC) (11). Полные общие оценки пациентов рассчитывались в конце исследования, анализ проводился с использованием парного теста Вилкоксона (Wilcoxon’s two-sample test).

Расчет размера выборки

Предполагая стандартное отклонение в 1,0 для основных измерений, было определено, что необходимый размер выборки для исследования должен составить как минимум 360 пациентов для значения силы 0,8 и уровня значимости 0,05 (односторонний критерий). Предполагая наличие нарушений протокола и ранних прерываний в участии на уровне 30%, планируется, что 525 пациентов будут вовлечены в исследование.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Распределение пациентов во время исследования представлено на рис. 1. Из 612 пациентов, прошедших скрининг перед исследованием, всего 527 пациентов соответствовали критериям для вступления в исследование, они были рандомизированы для проведения исследования. Из 85 пациентов, не соответствовавших критериям испытаний для включения и исключения, 27 были исключены на начальном этапе, так как они не соответствовали критериям включения по шкале оценки боли. Из 527 пациентов, прошедших рандомизацию и получивших как минимум одну инъекцию, 408 (77%) прошли завершающий этап исследования (финальный визит), два пациентапрервали участие из- за нежелательного явления (выпот в коленном суставе, возможно связанный слечением). 70 пациентов были потеряны на этапе последующего наблюдения (вероятно это связанос длительностью этого периода - 2 года), 20 пациентов решили выйти из исследования через 1 годпосле курса инъекций (они ощущали те же боли, что и до лечения), 27 пациентов отказались отдальнейшего участия в исследовании по неизвестным причинам. Представленные здесь исследования проводились на ITT-популяции, все пациенты прошли рандомизацию и получили как минимум одну инъекцию.

Исходные характеристики для ITT-популяции представлены в таблице 1. Среди пациентов были преимущественно женщины (соотношение 3:1), средний возраст составил 57,2 года, средняя продолжительность ОА изучаемого коленного сустава составила 63,9 месяца.

Рентгенологические стадии по Келлгрену и Лоуренсу были распределены следующим образом: I – 17% (70 пациентов), II – 37% (151 пациент), III – 38% (155 пациентов), IV - 8% (32 пациента). У всех пациентов заболевание соответствовало как минимум четырем из шести критериев Альтмана для диагностики коленного ОА. Во время врачебного осмотра до лечения, пациенты были обследованы на наличие выпота в изучаемом коленном суставе (объем измерялся в мл).

Таблица I. Исходная демографическая характеристика пациентов

Исходные бальные оценки боли, тугоподвижности, сохранности функций сустава представлены в таблице II.

Основные результаты измерении

В таблице III представлены абсолютные цифры изменений и процент улучшения от этапа начала исследования для групп, разделенных по стадиям. Показатели определены отдельно для каждого вопроса в дополнительной шкале боли и для средних значений по четырем вопросам (результаты основных измерений). Все группы достигли статистически значимых и клинически существенных улучшений по сравнению с исходными показателями на начальном этапе исследования (P<0,0001).

На конечном этапе исследования среднее улучшение по основному показателю эффективности для группы «Стадия I» составил 1,25 (73% улучшение по сравнению с исходным значением) за 13- недельный промежуток времени, такой же результат – 1,25 (73% улучшение) за 26 недель, 1,05 (61% улучшение) за 1 год и 0,55 (32% улучшение) в течение двух лет. Основной показатель эффективности для группы «Стадия II» составил 1,225 (61% улучшение по сравнению с исходным значением) за 13- недельный промежуток времени, такой же результат – 1,225 (61% улучшение) за 26 недель, 1,1 (55% улучшение) за 1 год и 0,325 (16% улучшение) в течение двух лет. Основной показатель эффективности для группы «Стадия III» составил 1,525 (63% улучшение по сравнению с исходным значением) за 13-недельный промежуток времени, такой же результат – 1,525 (63% улучшение) за 26 недель, 1,35 (55% улучшение) за 1 год и 0,325 (13% улучшение) в течение двух лет. Основной показатель эффективности для группы «Стадия IV» составил 1,3 (46% улучшение по сравнению с исходным значением) за 13-недельный промежуток времени, такой же результат – 1,3 (46% улучшение) за 26 недель, 0,65 (23% улучшение) за 1 год и без результатов в течение двух лет.

Рисунок 2 показывает среднее изменение в бальной оценке по основному показателю эффективности во время всего периода исследования, иллюстрируя тем самым клинически значимое снижение болевых ощущений, продолжавшееся после завершения 15- дневного периода инъекций для пациентов во всех терапевтических группах. В течение 26-недельного интервала исследования средний балл по суммарному болевому показателю в терапевтических группах, снизился приблизительно на 1,0.

У тех пациентов, которые имели суммарный балл по четырем вопросам о болях < 1,0 (определенные раньше как «свободные от симптомов» пациенты) сравнивались (по проценту) с терапевтическими группами по post hoc анализу. Как показано в таблице IV процент пациентов, свободных от симптомов, от начала исследования к конечному этапу испытаний снизился. Для группы «Стадия I» снижение составило от 65 пациентов (93%) на 13 неделях исследования до 53 пациентов (75%) на 104 неделях исследования. Для групп с II и III стадиями заболевания результаты были таковы: 124 (82%) пациента после 13 недель, 112 (74%) после 52 недель и 120 (77%) пациентов после 13 недель, 95 (61%) пациентов после 52 недель соответственно. В группе с IV стадией пациентов, свободных от симптомов, не было.

Вторичные результаты измерении

Результаты по общей оценке пациентов, полученные на конечном этапе исследования (104 недели), представлены в таблице V. Несмотря на тот факт, что состояние пациентов после 104 недель исследованиябыло таким же или приближалось к таковому перед лечением, по всем исследовательским группам приблизительно 92% пациентов показали некоторый уровень удовлетворенности лечением и приблизительно 80% были удовлетворены или очень довольны лечением.

Использование обезболивающий лекарств

Использование обезболивающих лекарственных средств (ацетаминофен) в исследуемой популяции по всем этапам проведения оценки детально представлено в таблице VI. По всей исследуемой популяции на каком- либо этапе исследования 40% (165/408) пациентов нуждались в использовании обезболивающих лекарственных средств.

Результаты по безопасности

Нежелательные явления были закодированы с использованием терминологии МедСРД до прекращения слепого контроля в исследовании. Всего из 134 курсов лечения было сообщено о внезапных нежелательных явлениях у 84 пациентов. Тяжесть этих нежелательных явлений была закодирована исследователем как легкая или средняя в 93/134 случаях (69,4%). Смертельных случаев не было ни в одной из терапевтических групп. Шесть серьезных нежелательных явления были зарегистрированы во время испытаний; ни один из них не был сочтен как связанный с изучаемым лечением и ни один не привел к выходу пациента из исследования. Не было отмечено ни одной значимой системной реакции. За весь курс исследования внутри групп и между группами не было зарегистрировано значимых изменений в средних значениях клинических лабораторных показателей состояния организма. Нежелательные явления, встречавшиеся более чем у 5% пациентов, представлены в таблице VII. Наиболее часто встречающимися были случаи жгучей боли (во время курса инъекций и неделю поле них), артралгий, выпота в полость сустава. У двух пациентов сообщалось о сильном выпоте в сустав (возможно связанном с изучаемым лечением); эти пациенты были исключены из исследования.

Обсуждение

В настоящее время для лечения коленного ОА в США доступны различные внутрисуставные гиалуроновые препараты, более 20 подобных препаратов доступны в других странах мира. Эти препараты могут существенно различаться по таким показателям, как молекулярная масса, отсутствие примесей и концентрация (12-14). Эффективность лечения ОА путем использования гиалуроновых препаратов доказана исследованиями, но при этом продолжительность эффекта от лечения не превышает 13 недель (1), а некоторые недавние публикации сообщают об острых локальных воспалительных реакциях на гиалуроновые инъекции CL-HA (15-20).

Это исследование показывает, что «Нолтрекс», как препарат, основанный не на гиалуроновой кислоте, а на трехмерном имеющим перекрестные связи полимере, может успешно применятся для лечения ОА коленного сустава. Исследование было разработано с целью определения эффективности лечения ОА коленного сустава при помощи «Нолтрекс» и для установления продолжительности его лечебного эффекта. Выраженные положительные результаты лечения были достигнуты в группах с первой, второй и третьей стадией заболевания. Продолжительность эффекта составила более 52 недель, что существенно дольше, чем продолжительность лечебного эффекта гиалуроновых препаратов. Безопасность препарата также была подтверждена в этом исследовании.

Оказание помощи пациентам с коленным ОА является сложным вопросом для клиницистов и ответственных лиц в органах управления здравоохранением. Фармакотерапия с использованием НПВС остается основой лечения, несмотря на случаи ятрогений при длительном их назначении (21, 22). Соблюдение мер безопасности, связанное с использованием системных препаратов, осложняется наличием у пациентов сопутствующих заболеваний, а также возможностью опасных лекарственных взаимодействий. Лечение различными гиалуроновыми препаратами помогает только на короткий срок. Представленные результаты исследования показывают, что «Нолтрекс» может уменьшить болевые симптомы и помочь улучшить работу сустава у пациентов с коленным ОА на период в 1 год без каких-либо местных ятрогенных реакций, проявляющихся при использовании некоторых других восполняющих вязкость препаратов.